Цитокіни (ІЛ-11, агоністи рецепторів Mpl, ФРРМ) в лікуванні тромбоцитопенії


Гематологія / Среда, Март 27th, 2019

Тромбоцитопенія і пов’язані з нею геморагії нерідко ускладнюють проведення хіміотерапії. Вони досить небезпечні самі по собі, а при наявності супутньої інфекції ця небезпека значно зростає. Тромбоцитопенія становить проблему не тільки в онкології. Зміст кров’яних пластинок знижено у 5-10% хворих терапевтичних відділень і у 30-50% госпіталізованих в відділення реанімації незалежно від діагнозу. Пропорційно ступені тромбоцитопенії зростає ризик геморагічних ускладнень.

Основним методом їх запобігання є переливання донорської Тромбоконцентрату , що породжує проблему алоімунізації, передачі вірусів та ін. Приблизно половина цих замісних трансфузій доводиться на онкологічних хворих, які отримували хіміотерапію. Відстрочка відновлення тромбоцитів також може перешкоджати своєчасному початку наступного курсу хіміотерапії, що знижує заплановану інтенсивність лікування. Все це збільшує потребу в розробці методик, що прискорюють відновлення тромбоцитів після хіміотерапії.

Спроби клінічного застосування Цитокінів , що діють на ранні стовбурові клітини (ІЛ-1, ІЛ-3, ІЛ-6, ІЛ-3 + ГМ-КСФ), а також їх комбінацій для стимулювання освіти мегакаріоцит-тов і їх попередників виявилися малоуспішними. Поряд з низькою ефективністю застосування деяких з них (ІЛ-1, ІЛ-3, ІЛ-6) ускладнювалося розвитком виражених побічних дій. Часто спостерігалися зниження артеріального тиску, розвиток системної запальної реакції. Використання ІЛ-11, незважаючи на деяку токсичність, зробило більш значущий клінічний ефект.

Інтерлейкін-11 в лікуванні тромбоцитопенії

Виробляється ІЛ-11 стромальних клітинами кісткового мозку. Він здатний стимулювати ранні клітини-попередниці гемопоезу, а також диференційовані попередники еритроїдної і мегакаріоцітарной спрямованості. Призначення ІЛ-11 твариною після хіміотерапії прискорювало відновлення всіх паростків кровотворення, включаючи тромбоцитарний. Для клінічного застосування отримано рекомбінантний людський ІЛ-11 (rhILll, або опрелвекін).

У ранніх Дослідженнях його застосування у хворих на рак молочної залози, які отримували хіміотерапію, супроводжувалося дозозалежним збільшенням кількості мегакаріоцитів в кістковому мозку і тромбоцитів крові. Частка хворих, яким потрібні були замісні трансфузії тромбоцитів, в групі отримували ІЛ-11, склала 70%, а в групі отримували плацебо — 96%. Побічні дії, зазначені в 1-й групі, були такими ж, як у попередньому дослідженні. Препарат дозволений для клінічного застосування.

У той же час використання даного Стимулятора тромбоцитів виявилося безуспішним у хворих з гострими лейкозами після інтенсивної хіміотерапії або після трансплантації кісткового мозку.

Препарат застосовували для мобілізації Клітин-попередниць гемопоезу і спостерігали вивільнення більшої кількості стовбурових клітин в кров, ніж при введенні Г-КСФ. Використання цього препарату в дозі 3 мкг / кг на добу у донорів перед тромбоцітаферез значно збільшувало кількість одержуваних тромбоцитів.

Цитокіни (ІЛ-11, агоністи рецепторів Mpl, ФРРМ) в лікуванні тромбоцитопенії

Агоністи рецептора Mpl в лікуванні тромбоцитопеній

Існування лінійно рестріктірованного фактора, що стимулює тромбоцитопоез, показано в 50-х роках XX ст. в експерименті з переливанням плазми від тварин з штучно викликаної тромбоцитопенией нормальним тваринам. У останніх значимо збільшувалася кількість кров’яних пластинок без істотної зміни змісту інших клітин крові. Пошуки стимулюючого тромбоцитопоез фактора залишалися безуспішними майже 40 років, поки в 1992 р не було відкрито рецептор Mpl.

Цей рецептор є Продуктом гена людини , гомологичного гену вірусу миелопролиферативного лейкозу мишей (MPLV). У клітинах людини був виявлений ген з-Mpl — гомолог вірусного гена v-Mpl. Продукт цього гена — рецептор Mpl містив амінокислотні послідовності, гомологічні таким суперсімейства цитокінових рецепторів. Експресія цього рецептора була виявлена на ранніх мієлоїдних попередників. Її інтенсивність зростала на мекаріоцітарних і еритроїдних попередників і знижувалася на гранулоцитарно / макрофагальні. Недолік c-Mpl у мишей супроводжувався зниженням кількості тромбоцитів понад крові на 90%.

Також зменшувалися кількість миелокариоцитов в кістковому мозку і плоїдність Мегакариоцитов . Морфологія мегакариоцитов при цьому залишалася нормальною, що свідчило про здатність ліганду рецептора Mpl швидше контролювати кількість цих клітин, ніж впливати на диференціювання їх попередників.

У 1994 р був клонований ген ліганду Рецептора Mpl , продукт якого був названий фактором зростання і розвитку мегакаріоцитів (ФРРМ), або тромбопоетінов. Докази його принципової ролі в регуляції тромбоцітопоеза отримані при повторенні ранніх експериментів на тваринах з тробоці-топенія. Після додавання до плазми цих тварин рецепторів Mpl вона втрачала здатність стимулювати продукцію мегакариоцитов і кров’яних пластинок у інших тварин. Це доводило факт взаємодії невідомого стимулятора тромбоцітопоеза з Mpl-рецепторами. В подальшому було показано, що цей стимулятор і ліганд МРL-рецептора виявилися одним і тим же цитокіном. Так закінчився майже 40-річний пошук тромбопоетину. В даний час ліганд Mpl-рецептора визнаний основним фізіологічним регулятором змісту тромбоцитів в крові.

Клонування його гена дозволило Отримати ФРРМ в рекомбінантної формі для клінічного застосування. Існує два рекомбінантних препарату. Один з них — продукт, що виробляється кишковою паличкою. Інший препарат виробляється клітинами ссавців і являє собою глікозильованого молекулу повної довжини (рекомбінантний людський ФРРМ).

Відкриття та отримання в Рекомбінантної формі ФРРМ дозволило досягти значних успіхів в терапії постцітостатіческой тромбоцитопенії. Перші контрольовані клінічні дослідження у хворих з прогностично несприятливими варіантами неходжкінських лімфом показали, що застосування ФРРМ в дозі 2,5 і 5 мкг / кг на добу після курсів хіміотерапії ICE (ифосфамид, карбоплатин і етопозид) знижує вираженість тромбоцитопенії до максимального рівня тромбоцитів відповідно 8 • ’10 9 / л, 11 •’ 10 9 / л і 31 • ’10 9 / л в групі отримували плацебо і ФРРМ в дозі 2,5 і 5 мкг / кг. У групах хворих, які лікувалися рекомбінантним цитокіном, не було потреби в трансфузіях тромбоконцентрату (20% в групі плацебо). Встановлено, що застосування ФРРМ запобігало апоптоз мегакариоцитов у хворих з клінічно маніфестував ВІЛ-інфекцією.

За спостереженнями японських авторів у 3 з 4 хворих з Ідопатіческой тромбоцитопенической пурпурой , які отримували ФРРМ, спостерігалося клінічне поліпшення перебігу захворювання, причому у одного з них ефект зберігався понад 4 років. ПЕГ-ФРРМ в 1997 р був схвалений в США для клінічного застосування. При широкому клінічному використанні цього ге-мостімулятора зафіксовані випадки появи нейтралізують антитіл до рекомбінантного ФРРМ з перехресної активністю до ендогенного ФРРМ. Освіта антитіл відзначено у 13 з 535 донорів тромбоцитів, які отримували цей препарат, і у 4 з 650 реципієнтів кісткового мозку, яким проводили лікування рекомбінантним цитокіном в посттрансплантаційному періоді.

Певних успіхів досягнуто в Роботах зі створення невеликих (олігопептідних) молекул, взаємодіючих з Mpl-рецептором. В даний час синтезовані штучні ліганди Mpl, включаючи препарати для перорального прийому. Один з них — GW 395058 — не має значущої гомології з природним ФРРМ, але здатний ефективно взаємодіяти з рецептором Mpl. Ця взаємодія викликає такий же ефект, як і дія ФРРМ. Створена ПЕГ-форма цього олигопептида, здатна запобігати тромбоцитопению у собак після призначення карбоплатина.

До штучним Лигандам Mpl відносять також химерні чинники, зокрема промегапоетін. Молекула останнього включає ділянки молекул ІЛ-3 і тромбопоетин. Цей злитий протеїн виявився дієвим у запобіганні постцітостатіческой тромбоцитопенії, але через ризик утворення антитіл його клінічні випробування припинені.