Есенціальна тромбоцитемія (ЕТ) — епідеміологія, патогенез


Гематологія / Четверг, Март 14th, 2019

Есенціальна тромбоцитемія (ЕТ) є клонових хронічним мієлопроліферативні захворювання (ХМПЗ) з переважною проліферацією мегакариоцитов і підвищеним утворенням тромбоцитів (більше 400 * 109 / л). Синоніми — первинна тромбоцитемія, ідіопатична тромбоцитемія, геморагічна тромбоцитемія. У класифікації хронічних гемобластозов, запропонованої А. І. Воробйовим і М. Д. Діамант, дане захворювання позначається як хронічний МЕГАКАР-цітарная лейкоз.

Есенціальна тромбоцитемія — порівняно доброякісне захворювання з нормальною тривалістю життя хворих, якщо вона не переривається фатальними судинними ускладненнями.

Справжня частота Есенціальної тромбоцітеміі невідома, оскільки відповідні епідеміологічні дослідження не проводилися. Прийнято вважати, що це одне з найрідкісніших ХМПЗ. Воно зустрічається в 4 рази рідше, ніж справжня поліцитемія. У класифікації ВООЗ (2001) вказується, що щорічна захворюваність есенціальною тромбоцітеміі становить 1-2,5 на 100 000 населення.

Пік захворюваності припадає на вік 50-60 років, але не є рідкістю захворювання в молодому і навіть дитячому віці. Зв’язок частоти хвороби з підлогою неясна. Деякі автори вказують на більш часту захворюваність осіб жіночої статі в порівнянні з чоловіками (2,9: 1)]. Відомі випадки сімейної есенціальній тромбоцітеміі в декількох поколіннях.

До теперішнього часу встановлено, що Сімейна тромбоцитемія — це самостійне, неклональное захворювання, пов’язане з мутаціями гена рецептора тромбопоетину — Mpl, що приводять до підвищеної чутливості метакаріоцітов до тромбопоетінов (ТРО) [70]. Встановлено 4 різні мутації гена рецептора тромбопоетину при сімейної тромбоцітеміі, в 3 з них механізм виникнення тромбоцитоза досліджений на молекулярному рівні.

Виявлено збільшення Трансляційної спроможності мРНК в зв’язку з мутацією в домені гена ТРО, що здійснює в нормі фізіологічне інгібування трансляції. Захворювання успадковується за аутосомно-домінантним типом, тромбоцитоз виявляється вже у новонароджених. Клінічний перебіг захворювання м’яке. Судинні ускладнення можливі, але не часті, лейкемической трансформації не спостерігається. Слід зазначити, що тромбоцитоз у дітей може бути і проявом вродженого ХМПЗ.

Есенціальна тромбоцитемія (ЕТ) - епідеміологія, патогенез

Патогенез есенціальною тромбоцітеміі (ЕТ)

Клональная неопластична природа Захворювання була доведена спочатку при дослідженні типів Г-6-ФДГ у гетерозиготних з цього ферменту жінок-мулаток, хворих на есенціальну тромбоцитемія (ЕТ), а пізніше підтверджена при вивченні інактивації Х-хромосоми.

З самого початку досліджень було виявлено, що гемопоез при Есенціальній тромбоцітеміі моноклонален лише у частини хворих. Так, в дослідженні P. Chiusolo і співавт. моноклональних гемопоез був виявлений у 39,2% з 56 досліджених хворих, у решти він був поліклональним.

Не встановлено переходу Поліклонального гемопоезу в моноклональних при тривалому спостереженні. На цій підставі висловлюється припущення, що есенціальна тромбоцитемія — гетерогенне захворювання з різними молекулярними механізмами у хворих з моно — і поліклональних гемопоезу, що приводять до виборчого збільшення числа тромбоцитів в обох підгрупах. Цю концепцію підтверджують і результати дослідження гена PRV-1, експресія якого підвищена лише у хворих при постійному тромбоцитозі з моноклональним гемопоезу, і спонтанного освіти еритроїдних колоній, також відзначається лише у хворих з моноклональним гемопоезу.

Виявлено відмінності і в частоті судинних Ускладнень : значною у хворих з моноклональним гемопоезу і невеликий — з поліклональним. Тромбози в системі чревного судин, портальної і надпеченочной вен зустрічаються, наприклад, тільки в групі хворих з моноклональним гемопоезу. Молекулярні механізми, що лежать в основі тромбоцитоза в обох підгрупах есенціальною тромбоцітеміі, поки не відомі.

Коли констатується Моноклональних , вона стосується клітин-попередників всього гемопоезу (С34 +), а не попередників лише мегакариоцитарного паростка.

Специфічні Маркерні хромосомні аномалії при есенціальній тромбоцітеміі в цілому і в її окремих підгрупах поки не встановлені, але відповідних досліджень мало. Частота неспецифічних хромосомних порушень, виявлених при стандартному цитогенетичному дослідженні при есенціальній тромбоцітеміі під час постановки діагнозу, не перевищує 5%, але при використанні FISH-методу вона досягає вже 33%. Серед них переважають делеции однієї з хромосом — 20 і 13: -20ql2 і -13ql4.

При Есенціальній тромбоцітеміі (ЕТ) в крові виявлено статистично достовірне збільшення вмісту тромбопоетину і фактора росту гепатоцитів (HGF). Цей фактор, цілком ймовірно, грає істотну роль в проліферативної активності мегакаріоцитів. У той час як кореляції між числом тромбоцитів, лейкоцитів і рівнем ТРО в сироватці хворих ЕТ не встановлено, знайдена достовірна кореляція між зазначеними показниками і рівнем HGF.

При Есенціальній тромбоцітеміі (ЕТ) в культуральному середовищі, що містить сироватку крові, мегакаріоцити ростуть без додавання ТРО, в середовищах без сироватки демонструють гіперчутливість до тромбопоетінов, а також близького до нього фактору росту і розвитку тромбоцитів (MGDF). Показано, що тромбоцити при есенціальній тромбоцітеміі (ЕТ) в 50 разів чутливіші до MGDF, ніж тромбоцити здорових людей.

При Есенціальній тромбоцітеміі (ЕТ) нерідко спостерігається також спонтанне утворення еритроїдних колоній, властиве справжній поліцитемії, що, ймовірно, є віддзеркаленням спільності дефекту клітин-попередників при обох захворюваннях. Патогенетична близькість есенціальною тромбоцітеміі, справжній поліцитемії і хронічного идиопатического миелофиброза слід і з факту частого виявлення експресії гена PRV-1 при всіх 3 захворюваннях, в 77, 86 і 100% відповідно. Є відмінності в рівні експресії цього гена: при справжній поліцитемії (ІП) він найвищий.

Порівняльне вивчення зростання Мегакаріоцітарном і еритроїдних попередників в культурі, експресії гена PRV-1 і клональності гемопоезу при есенціальній тромбоцітеміі і справжній поліцитемії показали, що при ІП ендогенний зростання еритроїдних колоній спостерігається в 100% випадків, мегакаріоцітарном колоній — у 4 з 11 хворих; моноклональних виявляється в 50%, а підвищена експресія гена PRV-1 — y 91% хворих. При есенціальній тромбоцітеміі ці показники становлять відповідно 29, 53, 43 і 59%.

Виявлено зниження рівня Експресії Mpl більш ніж у 90% хворих на есенціальну тромбоцитемія в порівнянні зі здоровими і хворими з реактивним тромбоцитозом, однак кореляції між рівнем експресії рецептора і кількістю тромбоцитів, а також клінічним перебігом есенціальною тромбоцітеміі не було виявлено. У той же час роль рецептора Mpl в розвитку гіпертромбоцитоз підтверджена наступним фактом: виявлено, що при заміні одного нуклеотиду в результаті точкової мутації у деяких хворих рецептор Mpl змінений і являє собою K39N-Mpl.

Гетерозиготність, коли один з генів Mpl є нормальним, а другий — K39N-Mpl, супроводжується статистично достовірним більш високим рівнем тромбоцитоза в порівнянні з кількістю тромбоцитів у 100 пацієнтів з іншим типом гена Mpl. У двох хворих була виявлена гомозиготность, обидва алелі гена тромбопоетінового рецептора були K39N-Mpl, у обох хворих був постійний високий тромбоцитоз із середньою кількістю тромбоцитів 850 * 109 / л.

Дослідження рівня ІЛ-6 , який бере участь в дозріванні мегакариоцитов, показало, що він завжди знижений у хворих на есенціальну тромбоцитемія і значно підвищений у 80% хворих з реактивними тромбоцитозах.

Нещодавно було встановлено, що рівень Експресії певних генів , що кодують тромбоцитарний глікопротеїни, у здорових осіб і у хворих на есенціальну тромбоцитемія різний і може служити тестом для розмежування моно — і поліклонального гемопоезу при захворюваннях із збільшеною кількістю тромбоцитів.